发布日期：2023-05-25 11:20 点击次数：93
胶质母细胞瘤（GBM）是最常见的一种原发性脑肿瘤，具有高度恶性和致命性，对传统的手术切除诱骗放化疗的措施高度拒抗。临床上，GBM患者的中位糊口时刻约莫为10到15个月。因此，连年来针对GBM的新式治愈战略成为策动热门。
癌症免疫治愈是通过增强机体免疫系统功能而达到扼制肿瘤助长的措施，其中免疫适度点阻断（ICB），包括靶向CTLA-4和/或PD-1的单克隆抗体治愈，在恶性肿瘤，如非小细胞肺癌、玄色素瘤等，得到令东说念主饱读吹的临床治愈收尾。然则在III期临床检修中，ICB治愈并弗成显耀改善包括原发和复发GBM患者的糊口期限。
通过单细胞水平的高通量测序本事，GBM的肿瘤微环境被发现具有高度异质性，肿瘤细胞和免疫细胞之间的时空相互作用塑造了一个全面的免疫扼制性微环境，从而导致免疫报复的失败，导致肿瘤细胞顶点的扩散和侵袭性。肿瘤微环境中，以小胶质细胞和巨噬细胞为主的髓系细胞群占免疫细胞的绝大无数，而T细胞只消约莫10%的比例。因此，通过激活小胶质细胞和巨噬细胞的功能来重塑GBM的肿瘤微环境，是改善现时抗GBM免疫治愈的蹙迫门道。
策动标明髓系细胞触发受体2 (TREM2) 在脑小胶质细胞功能说明中起着蹙迫作用，与神经退行性疾病的发生发展密切考虑。而TREM2的抒发是否影响GBM的恶性进展，是否参与调节肿瘤微环境髓系细胞的功能尚不了了。
近日，圣路易斯华盛顿大学（Washington University in Saint Louis）脑肿瘤中心（Brain Tumor Center at Siteman Cancer Center）Albert H. Kim教讲课题组在Sciences Advances上在线发表了题为TREM2 inhibition triggers antitumor cell activity of myeloid cells in glioblastoma 的策动论文。
该策动标明TREM2 在东说念主和小鼠GBM肿瘤微环境中的髓系细胞群体中高抒发，以小胶质细胞和巨噬细胞为主。而况TREM2的高抒发与临床GBM患者的不良预后考虑。在原位小鼠 GBM 模子中，慢性和急性 TREM2 功能丧失的小鼠说明出肿瘤助长速率减松驰糊口期延迟。进一步细胞水平的策动发现，扼制TREM2功能增强了包括东说念主和小鼠血系起原巨噬细胞的免疫激活，促炎和肿瘤杀伤功能。同期TREM2缺失的小胶质细胞涌现出增强的吞吃功能，炎性表型和抗原递呈功能。通过与肿瘤细胞的体外共培养，TREM2抒发裁减的小胶质细胞涌现出更强的径直扼制肿瘤细胞助长的功能。
通过单细胞RNA测序本事，该策动发现时小鼠原位GBM模子中，肿瘤微环境中TREM2抒发扼制上调了肿瘤考虑巨噬细胞内的炎性信号通路，同期下调了铁示寂（Ferroptosis）等代谢考虑信号通路。而TREM2抒发扼制增强了肿瘤考虑小胶质细胞的溶酶体功能和自噬，同期裁减了细胞内的脂代谢和抗炎应付。同期该策动分析发现，扼制TREM2的功能增多了肿瘤微环境中T细胞的百分比和PD-1的抒发，使荷瘤小鼠抵抗PD-1的治愈愈加明锐。综上，该策动发现扼制TREM2的抒发不错重塑GBM免疫扼制性的肿瘤微环境，增强包括髓系细胞群和T细胞的激活以及抗肿瘤应付，为现时抗GBM免疫治愈策动提供了新念念路。
值得提防的是，该策动初次使用反义寡核苷酸（ASO）本事树立了急性脑内基因敲低模子用于GBM的治愈策动。通过将抗TREM2的ASO径直打针到小鼠脑室内，灵验裁减了肿瘤微环境中TREM2的抒发，为临床转换运用提供了推行基础。现时该课题组照旧将ASO本事在GBM治愈中的运用苦求了好意思国专利 (application #63/493,830) 。著作中，圣路易斯华盛顿大学医学院Albert H. Kim栽培，David M. Holtzman栽培，Timothy M. Miller栽培和孙蕊博士，为这项专利的共同发明东说念主。
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从机制上讲，Best3与MEKK2和MEKK3相互作用，这种相互作用抑制了MEKK2丝氨酸153位点和MEKK3丝氨酸61位点的磷酸化。Best3缺乏诱导磷酸化依赖性抑制MEKK2/3的泛素化和蛋白质周转，从而激活下游有丝分裂原激活的蛋白激酶信号级联。总之，这些研究发现揭示了Best3通过控制MEKK2/3降解在调节平滑肌细胞表型转换和主动脉结构完整性中的关键作用。Best3-MEKK2/3信号是一种新的AD治疗靶点。
通信作家Albert H. Kim栽培是华盛顿大学脑肿瘤中心主任，从事种种型脑肿瘤的临床和基础策动。David M. Holtzman栽培和Timothy M. Miller栽培主要从事阿尔兹海默症策动，为该论文提供了放纵复旧和匡助。第一作家孙蕊博士毕业于北京协和医学院，先后在好意思国耶鲁大学和圣路斯华盛顿大学从事博士后职责，主攻免疫细胞中的髓系细胞功能策动，包括炎症和疾病模子中的外周血单核细胞和组织特化巨噬细胞的功能分析（Gut, 2020；The Journal of Immunology，2020；Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology，2021；Cancer and Metastasis Reviews，2022；Sciences Advances，2023）。
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胶质肿瘤细胞小鼠髓系发布于：北京市声明：该文不雅点仅代表作家本东说念主，搜狐号系信息发布平台，搜狐仅提供信息存储空间做事。